Риск развития лекарственной зависимости при применении нового анальгетика на основе производного гексаазаизовюрцитана (экспериментальное исследование)

Abstract

Целью данного исследования явилось изучение вероятности развития синдрома отмены, вызываемого прекращением 5-суточного введения тиовюрцина по схеме с провокацией налоксоном в эксперименте. Материалы и методы. Объект исследования экспериментальный образец анальгетика «Тиовюрцин, капсула 120 мг». Активная фармацевтическая субстанция представляет собой органическое низкомолекулярное соединение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекан, синтезированное впервые по результатам компьютерного моделирования в ИПХЭТ СО РАН (г. Бийск). Возможность развития физической зависимости исследовали при введении тиовюрцина и референс-препарата трамадола per os 2 раза/сут в течение 5 сут по схеме: 1) в 9.00 - тиовюрцин 50 мг/кг и трамадол 10 мг/кг, в 15.00 - тиовюрцин 50 мг/кг и трамадол 10 мг/кг соответственно; 2) в 9.00 - тиовюрцин 50 мг/кг и трамадол 10 мг/кг, в 15.00 - тиовюрцин 75 мг/кг и трамадол 15 мг/кг; 3) в 9.00 - тиовюрцин 75 мг/кг и трамадол 15 мг/кг, в 15.00 - тиовюрцин 75 мг/кг и трамадол 15 мг/кг, 4) в 9.00 - тиовюрцин 100 мг/кг и трамадол 20 мг/кг, в 15.00 - тиовюрцин 100 мг/кг и трамадол 20 мг/кг; 5) в 9.00 - тиовюрцин 100 мг/кг и трамадол 20 мг/кг, в 15.00 - налоксон в дозе 10 мг/кг подкожно. Во всех группах интенсивность синдрома отмены изучали по специфическим признакам у аутбредных мышей-самцов сток CD1. На протяжении 1-го ч после введения налоксона регистрировали основные компоненты абстиненции и рецессивные признаки легкого течения синдрома отмены. Через 2 ч после инъекции налоксона определяли число мышей с отрицательным привесом массы тела. Через 24 ч после отмены тестируемых веществ исследовали степень воздействия на структуру поведения животных (горизонтально-вертикальную двигательную и исследовательскую активности, эмоциональность и ее вегетативные проявления) в тесте «открытое поле», наличие анальгетического действия в тесте «Горячая пластина» (55˚). Критерием выраженности синдрома отмены считали уменьшение числа прыжковых реакций, изменение общего состояния животных, стимулирование двигательной активности, проявление гиперальгезии, снижение массы тела у мышей. Результаты. «Доминантных» компонентов абстиненции и рецессивных признаков синдрома отмены у животных из групп введения тиовюрцина не зафиксировано. Совокупность полученных данных (ориентировочно-исследовательское поведение, двигательная активность, эмоциональность по ее вегетативным проявлениям, груминг и т.д.) позволяет заключить, что тиовюрцин после отмены 5-суточного введения по схеме с провокацией налоксоном не вызывает развития физической зависимости в отличие от референс-препарата трамадола. Выявлено позитивное растормаживающее действие анальгетика за счет активации ориентировочно-исследовательского компонента поведения (стресс новизны) в условиях теста «открытое поле». Отсутствовало проявление гиперальгезии у животных в тесте «горячая пластина». Изменения массы тела животных, получавших тиовюрцин, не наблюдалось. Заключение. Представленные результаты свидетельствуют о том, что тиовюрцин не является наркотическим анальгетиком. Он не проявляет побочных эффектов, типичных для обезболивающих средств с опиоидным компонентом механизма действия (трамадол), прежде всего развития физической зависимости и формирования синдрома отмены. В подтверждение вышесказанного проведенные ранее исследования in vivo и in silico (докинг, молекулярное моделирование, моделирование молекулярной динамики) мультитаргетного механизма действия тиовюрцина объясняют отсутствие его морфиноподобного действия тем, что основными мишенями анальгетика являются TRPA1-рецепторы и потенциал-зависимые Ca2+ ионные каналы. Полученные выводы позволяют с высокой степенью вероятности прогнозировать отсутствие лекарственной зависимости при клиническом применении тиовюрцина, а выявленное ранее отсутствие гастротоксичности предполагает возможность использования анальгетика продолжительными курсами при хроническом болевом синдроме.

The aim of the study was to assess the probability of developing withdrawal syndrome caused by discontinuation of 5-day administration of thiowurtzine with naloxone challenge test in the experiment. Materials and methods. The test sample of the analgesic “Thiowurtzine, capsule 120 mg” served as the study object. The active pharmaceutical ingredient is an organic, low molecular weight compound 4-(3,4-dibromothiophene carbonyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo [5,5,0,03,11,05,9]dodecane that was first synthesized according to computer modeling results at the IPCET SB RAS (Biysk).The likelihood of developing physical dependence was explored by per os administration of thiowurtzine and the reference drug tramadol twice a day for 5 days as follows: 1) at 9 a.m. - thiowurtzine 50 mg / kg and tramadol 10 mg / kg, at 3 p.m. - thiowurtzine 50 mg / kg and tramadol 10 mg / kg; 2) at 9 a.m. - thiowurtzine 50 mg / kg and tramadol 10 mg / kg, at 3 p.m. - thiowurtzine 75 mg / kg and tramadol 15 mg / kg; 3) at 9 a.m. - thiowurtzine 75 mg / kg and tramadol 15 mg / kg, at 3 p.m. - thiowurtzine 75 mg / kg and tramadol 15 mg / kg; 4) at 9 a.m. - thiowurtzine 100 mg / kg and tramadol 20 mg / kg, at 3 p.m. - thiowurtzine 100 mg / kg and tramadol 20 mg / kg; 5) at 9 a.m. - thiowurtzine 100 mg / kg and tramadol 20 mg / kg, at 3 p.m. - naloxone 10 mg / kg subcutaneously. In all the groups, the intensity of the withdrawal syndrome was studied by specific features in outbred male CD1 mice. During one hour following the naloxone injection, health of mice was assessed according to dominant abstinence components and recessive traits of mild withdrawal syndrome. Two hours after the naloxone injection, the number of mice with negative body weight gain was determined. 24 hours after discontinuation of test compound administration, the open-field test was used to determine the impact on animal behavioral patterns (horizontal and vertical motor and exploratory activity, emotionality and its vegetative manifestations). The hot plate test was carried out to measure the analgesic activity (55˚). The criterion of the withdrawal syndrome severity was a decrease in the number of jumping reactions, changes in the general condition of the animals, stimulation of motor activity, manifestations of hyperalgesia, and a decrease in body weight. Results. No dominant abstinence components and recessive signs of withdrawal syndrome were detected in animals from the thiowurtzine groups. The data obtained in the study (orientation and exploratory behavior, motor activity, emotionality and its vegetative manifestations, grooming, etc.) allow to conclude that thiowurtzine causes no physical dependence in animals after discontinuation of its 5-day administration with naloxone challenge test, as opposed to the reference drug naloxone. A positive disinhibition effect of this analgesic was revealed due to the activated orientation and exploratory behavior (stress caused by the new environment) in the conditions of the open-field test. The animals showed no manifestations of hyperalgesia in the hot plate test. The animals treated with thiowurtzine did not demonstrate any changes in the body weight. Conclusion. The obtained results prove that thiowurtzine is a non-narcotic analgesic. It evokes no side effects typical of opioid analgesics (tramadol), including development of physical dependence and withdrawal syndrome following naloxone challenge test. Previous in vivo and in silico studies (docking, molecular modeling, molecular dynamics simulation) on the multi-target mechanism of thiowurtzine explain the absence of its morphine-like effect by the fact that the major targets of the analgesic are TRPA1 receptors and voltage-gated Ca 2+ channels. With a high degree of probability, the conclusions made herein predict no drug abuse development when thiowurtzine is used in the clinical setting. Absence of ulcerotoxicity found earlier will enable to administer thiowurtzine in long-term cycles for chronic pain syndrome.